Финансирование

НИОКР 2007—2012гг., бюджетное и внебюджетное финансирование (Государственный контракт с Роснаукой № 02.522.11.2011).

Краткое описание

Расширение арсенала лекарственных средств для борьбы с социально-значимыми группами болезней человека остаётся актуальной задачей практической медицины и имеет большое практическое значение. Развитие науки и технологии в настоящее время наряду с поиском и синтезом новых лекарственных субстанций позволяет совершенствовать лекарственные формы уже используемых средств, повышая терапевтический эффект и снижая частоту и степень побочных проявлений. Одним из таких способов совершенствования является использование так называемых транспортных систем, большой класс которых относиться к липидсодержащим (липосомальным) препаратам.

Размер частиц в большинстве таких препаратов составляет более 100 нм, а выпускаются они в виде растворов. С одной стороны для липосомальных препаратов характерно увеличение времени нахождения в системном кровотоке по сравнению со свободным лекарством (снижаются скорость метаболизма, скорость деградации, для цитостатиков увеличивается накопление в опухоли). Однако частицы такого размера довольно быстро выводятся из кровотока ретикуло-эндотелиальной системой, что приводит к снижению эффективности препаратов. Надо сказать, что исследование таких транспортных систем производиться уже более 20 лет во всем мире, и наука в этой области достигла значительного прогресса. Разработано множество транспортных систем, для которых тем или иным способом решены проблема быстрого выведения из системного кровотока, найдены способы направленной доставки в ткани и даже клетки. Обратной стороной значительного улучшения свойств таких систем является чрезвычайная сложность технологии их производства, а следовательно и стоимости. В лаборатории фосфолипидных нанолекарств и транспортных систем ИБМХ РАМН была разработана фосфолипидная транспортная наносистема (ФТН) на основе растительных фосфолипидов с размером частиц менее 50 нм и способ их получения в виде лиофильно высушенного порошка, стабильного при хранении.

При выполнении Государственного контракта № 02.522.11.2011 нами показано, что стабильная высокодисперсная наносистема, полученная на основе соевого фосфолипида представляет собой универсальную систему для транспорта в организме ряда биологически активных соединений как жирорастворимых (гидрофобных), так и водорастворимых (гидрофильных). При размере частиц менее 50 нм серьёзно возрастает биодоступность препаратов в их составе, качественно изменяется его всасывание и распределение в организме, что способствует повышению эффективности действия препарата и снижению его побочных действий. На основании проведённого скрининга лекарственных субстанций разного спектра действия была проанализирована способность их встраивания в фосфолипидную транспортную наносистему, а так же проведены предварительные испытания in vitro и in vivo. По результатам указанных тестов в качестве наиболее перспективных для промышленного выпуска были выбраны препараты, содержащие лекарственные вещества доксорубицин (препарат «Доксолип») и индометацин (препарат «Индолип»), снабжённые фосфолипидной транспортной наносистемой. Проведены доклинические исследования этих нанолекарств, разработан полный комплект нормативно-технической документации, необходимой для их выпуска, подготовлены документы для подачи в Министерство Здравоохранения РФ для получения разрешения на проведение клинических испытаний.

Образец препарата

Образец препарата

Образец препарата

По результатам НИОКР разработан бизнес-план. Проект «Организация производства нанолекарств на основе ФТН» представлен в ГК «РОСНАНО» и утверждён для дальнейшей реализации. Основные показатели готовых форм нанолекарств: «Доксолип» (инъекционный) — средний размер наночастиц 25 нм, планируемый выпуск 40 тыс. уп./год; «Индолип» (инъекционный) — средний размер наночастиц 30 нм, планируемый выпуск 240 тыс. уп./год. Окончание исследований и строительстов завода планируется в 2010—2012 годах. Первые партии лекарств должны быть выпущены в 2011 году. Основными преимуществами «Доксолипа» по сравнению с аналогами (свободный доксорубицин и доксорубицин, включённый в пегилированные липосомы — препарат Келикс) являются: повышенное ингибирование роста опухоли в экспериментах на мышах (в 2,5—3 раза выше, чем для свободного доксорубицина («ЛЭНС»)), накопление в опухоли в 5 раз выше; при этом проявление побочных действий (кардиотоксичность и общая токсичность) ниже. По сравнению с препаратом «Келикс» «Доксолип» обладает преимуществом более низкой стоимости (приблизительно в 10 раз), сравнимой терапевтической эффективностью и отсутствием риска побочного действия, вызываемого ПЭГ. По другим препаратам аналогов для сравнения нет.

Схема лабораторного испытательного стенда

Технология инновации

Конкурентные преимущества

Предлагаемая в проекте фосфолипидная наносистема для транспорта биологически активных соединений, в том числе лекарственных препаратов до настоящего времени аналогов не имеет.

Разработанная нами технология позволяет получать нанолекарства в виде лиофилизированного порошка, что увеличивает их срок хранения до 5 лет, предохраняет фосфолипиды от агрегации. Хранение, транспортировка и использование таких нанолекарств не представляет сложности. Уникальность разработанной технологии заключается не только в подборе и использовании современного оборудования, но и в оригинальности его компоновки, позволяющей в едином взаимоувязанном режиме получать лекарственные композиции, на основе фосфолипидной транспортной наносистемы, от загрузки исходных веществ «на входе» до готового продукта «на выходе».

Конкурентные преимущества лекарственных препаратов, разработанных в процессе реализации проекта, будут следующие:

• высокая биодоступность, сниженное побочное действие, более высокая терапевтическая эффективность, что позволит снизить дозу препарата и сократить время лечения пациента;
• небольшой размер наночастиц (до 30 нм), который позволяет предохранить препарат от деградации в ретикулоэндотелиальной системе клетки, а также способствует улучшению его фармакодинамики (всасыванию, биодоступности, метаболизму);
• лиофильно высушенная форма. Такая форма увеличивает срок хранения препарата (4—5 лет), предохраняет фосфолипиды от агрегации, удобна в использовании.

В отличие от имеющихся на рынке липосомальных форм предлагаемые нанолекарства не являются пегилированными, т. е. не содержат полиэтиленгликоль, присутствие которого хотя и обеспечивает пролонгированное действие лекарственной субстанции, но может инициировать возникновение дополнительных побочных эффектов.

Научная значимость

В разработанной технологии производства нанолекарств можно выделить 2 ключевых момента:

• получение стабильной наноэмульсии фосфолипидных частиц с включённой лекарственной субстанцией (гомогенизация высокого давления) и
• лиофильное высушивание получаемых эмульсий, позволяющее сохранить структуру наночастиц при регидратации при минимальном уровне окисления.

Оптимизированы параметры технологических этапов, выпущены 3 опытные партии препаратов в условиях опытно-промышленного производства.

По данной технологии поданы заявки на получение патентов РФ.

Примеры практического применения

Медицина: «Доксолип»: терапия онкологических заболеваний (рак молочной железы; рак лёгкого, саркома Капоши). «Индолип» относится к группе нестероидных противовоспалительных препаратов, используется как противовоспалительное и анальгетическое средство.

Разработчик

Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В. Н. Ореховича РАМН, Учреждение Российской академии медицинских наук (ИБМХ РАМН)