Комплексная безопасность 2011
Комплексное использование вторичных ресурсов
Экология большого города
10_Чистая вода
Фосфолипидная транспортная наносистема и лекарства на её основе

Финансирование

НИОКР 2007—2012гг., бюджетное и внебюджетное финансирование (Государственный контракт с Роснаукой № 02.522.11.2011).

Краткое описание

Расширение арсенала лекарственных средств для борьбы с социально-значимыми группами болезней человека остаётся актуальной задачей практической медицины и имеет большое практическое значение. Развитие науки и технологии в настоящее время наряду с поиском и синтезом новых лекарственных субстанций позволяет совершенствовать лекарственные формы уже используемых средств, повышая терапевтический эффект и снижая частоту и степень побочных проявлений. Одним из таких способов совершенствования является использование так называемых транспортных систем, большой класс которых относиться к липидсодержащим (липосомальным) препаратам.

Размер частиц в большинстве таких препаратов составляет более 100 нм, а выпускаются они в виде растворов. С одной стороны для липосомальных препаратов характерно увеличение времени нахождения в системном кровотоке по сравнению со свободным лекарством (снижаются скорость метаболизма, скорость деградации, для цитостатиков увеличивается накопление в опухоли). Однако частицы такого размера довольно быстро выводятся из кровотока ретикуло-эндотелиальной системой, что приводит к снижению эффективности препаратов. Надо сказать, что исследование таких транспортных систем производиться уже более 20 лет во всем мире, и наука в этой области достигла значительного прогресса. Разработано множество транспортных систем, для которых тем или иным способом решены проблема быстрого выведения из системного кровотока, найдены способы направленной доставки в ткани и даже клетки. Обратной стороной значительного улучшения свойств таких систем является чрезвычайная сложность технологии их производства, а следовательно и стоимости. В лаборатории фосфолипидных нанолекарств и транспортных систем ИБМХ РАМН была разработана фосфолипидная транспортная наносистема (ФТН) на основе растительных фосфолипидов с размером частиц менее 50 нм и способ их получения в виде лиофильно высушенного порошка, стабильного при хранении.

При выполнении Государственного контракта № 02.522.11.2011 нами показано, что стабильная высокодисперсная наносистема, полученная на основе соевого фосфолипида представляет собой универсальную систему для транспорта в организме ряда биологически активных соединений как жирорастворимых (гидрофобных), так и водорастворимых (гидрофильных). При размере частиц менее 50 нм серьёзно возрастает биодоступность препаратов в их составе, качественно изменяется его всасывание и распределение в организме, что способствует повышению эффективности действия препарата и снижению его побочных действий. На основании проведённого скрининга лекарственных субстанций разного спектра действия была проанализирована способность их встраивания в фосфолипидную транспортную наносистему, а так же проведены предварительные испытания in vitro и in vivo. По результатам указанных тестов в качестве наиболее перспективных для промышленного выпуска были выбраны препараты, содержащие лекарственные вещества доксорубицин (препарат «Доксолип») и индометацин (препарат «Индолип»), снабжённые фосфолипидной транспортной наносистемой. Проведены доклинические исследования этих нанолекарств, разработан полный комплект нормативно-технической документации, необходимой для их выпуска, подготовлены документы для подачи в Министерство Здравоохранения РФ для получения разрешения на проведение клинических испытаний.

Click to see real size
Образец препарата
Click to see real size
Образец препарата
Click to see real size
Образец препарата

По результатам НИОКР разработан бизнес-план. Проект «Организация производства нанолекарств на основе ФТН» представлен в ГК «РОСНАНО» и утверждён для дальнейшей реализации. Основные показатели готовых форм нанолекарств: «Доксолип» (инъекционный) — средний размер наночастиц 25 нм, планируемый выпуск 40 тыс. уп./год; «Индолип» (инъекционный) — средний размер наночастиц 30 нм, планируемый выпуск 240 тыс. уп./год. Окончание исследований и строительстов завода планируется в 2010—2012 годах. Первые партии лекарств должны быть выпущены в 2011 году. Основными преимуществами «Доксолипа» по сравнению с аналогами (свободный доксорубицин и доксорубицин, включённый в пегилированные липосомы — препарат Келикс) являются: повышенное ингибирование роста опухоли в экспериментах на мышах (в 2,5—3 раза выше, чем для свободного доксорубицина («ЛЭНС»)), накопление в опухоли в 5 раз выше; при этом проявление побочных действий (кардиотоксичность и общая токсичность) ниже. По сравнению с препаратом «Келикс» «Доксолип» обладает преимуществом более низкой стоимости (приблизительно в 10 раз), сравнимой терапевтической эффективностью и отсутствием риска побочного действия, вызываемого ПЭГ. По другим препаратам аналогов для сравнения нет.

Click to see real size
Схема лабораторного испытательного стенда
Click to see real size
Технология инновации

Конкурентные преимущества

Предлагаемая в проекте фосфолипидная наносистема для транспорта биологически активных соединений, в том числе лекарственных препаратов до настоящего времени аналогов не имеет.

Разработанная нами технология позволяет получать нанолекарства в виде лиофилизированного порошка, что увеличивает их срок хранения до 5 лет, предохраняет фосфолипиды от агрегации. Хранение, транспортировка и использование таких нанолекарств не представляет сложности. Уникальность разработанной технологии заключается не только в подборе и использовании современного оборудования, но и в оригинальности его компоновки, позволяющей в едином взаимоувязанном режиме получать лекарственные композиции, на основе фосфолипидной транспортной наносистемы, от загрузки исходных веществ «на входе» до готового продукта «на выходе».

Конкурентные преимущества лекарственных препаратов, разработанных в процессе реализации проекта, будут следующие:

  • высокая биодоступность, сниженное побочное действие, более высокая терапевтическая эффективность, что позволит снизить дозу препарата и сократить время лечения пациента;
  • небольшой размер наночастиц (до 30 нм), который позволяет предохранить препарат от деградации в ретикулоэндотелиальной системе клетки, а также способствует улучшению его фармакодинамики (всасыванию, биодоступности, метаболизму);
  • лиофильно высушенная форма. Такая форма увеличивает срок хранения препарата (4—5 лет), предохраняет фосфолипиды от агрегации, удобна в использовании.

В отличие от имеющихся на рынке липосомальных форм предлагаемые нанолекарства не являются пегилированными, т. е. не содержат полиэтиленгликоль, присутствие которого хотя и обеспечивает пролонгированное действие лекарственной субстанции, но может инициировать возникновение дополнительных побочных эффектов.

Научная значимость

В разработанной технологии производства нанолекарств можно выделить 2 ключевых момента:

  • получение стабильной наноэмульсии фосфолипидных частиц с включённой лекарственной субстанцией (гомогенизация высокого давления) и
  • лиофильное высушивание получаемых эмульсий, позволяющее сохранить структуру наночастиц при регидратации при минимальном уровне окисления.

Оптимизированы параметры технологических этапов, выпущены 3 опытные партии препаратов в условиях опытно-промышленного производства.

По данной технологии поданы заявки на получение патентов РФ.

Примеры практического применения

Медицина: «Доксолип»: терапия онкологических заболеваний (рак молочной железы; рак лёгкого, саркома Капоши). «Индолип» относится к группе нестероидных противовоспалительных препаратов, используется как противовоспалительное и анальгетическое средство.

Разработчик

Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В. Н. Ореховича РАМН, Учреждение Российской академии медицинских наук (ИБМХ РАМН)